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其中，新版“东邪”黄药师，由近年来，凭借热门武侠电影《绣春刀》中的“加钱居士”丁修一角、以及经典现实题材影片《我不是药神》中的尽职警察“曹斌”一角，而强势出圈的内地中生代实力男演员——周一围，特别出演。

至于黄药师的一生所爱、女主黄蓉的亲生母亲，同样智慧过人的——冯蘅一角，此次则是由内地90后知名小花陈都灵，惊艳出演。

而作为黄药师三弟子，与师兄陈玄风合称为“黑风双煞”的梅超风一角，这一次则是由曾在2017年杨旭文、李一桐版《射雕英雄传》中，饰演女二号“穆念慈”一角的内地95后知名小花——孟子义，特别出演。

至于这一次的反派大boss“西毒”欧阳锋，则由近年来，凭借《三生三世十里桃花》、《三生三世枕上书》，以及“鬼吹灯”系列改编作品《怒晴湘西》、《龙岭迷窟》等热门电视剧，而收获极高人气的内地80后知名模特兼演员的——高伟光，霸气出演。

而此次作为欧阳锋名义上的侄子、实为私生子的“欧阳克”一角，则由内地95后新人演员张志浩出演。

至于这一次的“南帝”段智兴，即后来的“一灯大师”，则由前“步惊云”扮演者、即“你不要过来啊”经典表情包主人公——何润东，特别出演。